江苏执业药师药学专业知识一备考资料：药物的结构与作用4

　　三、药物结构中的取代基对生物活性影响

　　4.醚和硫醚

　　醚类化合物含有烷氧基键，其结构中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，烷烃基具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜，有利于药物的转运。硫的极性大于碳而小于氧，故硫醚呈弱吸电性。硫醚易被氧化成亚砜或砜，砜为对称结构，分子极性减小而脂溶性增大;亚砜为较稳定的棱锥形结构，硫氧键使其极性增大，水溶性亦增大。它们的极性强于硫醚，同受体结合的能力以及作用强度因此有很大的不同。例如，广谱驱虫药阿苯达唑服用后在体内迅速代谢成亚砜和砜类化合物，抑制寄生虫对葡萄糖的摄取，导致虫体糖原耗竭，同时抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍三磷酸腺苷产生，导致寄生虫无法生存和繁殖。

　　5.磺酸、羧酸和酯

　　磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。但仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。但是为了增加水溶性，有时会引入磺酸基。例如，抗肿瘤药物巯嘌呤难溶于水，但引入磺酸基后可制成钠盐得到磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶羧酸水溶性，也克服了 6-MP 的其他缺点。

　　羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。羧酸和磺酸在生理 pH 条件下会发生高度的离子化，原则上强酸和高度离子化的酸是不能通过生物膜，只有非离子化的分子才能通过生物膜。对一些易透过血-脑屏障，会产生中枢副作用的药物，通过增加羧酸基团来减少药物的副作用。例如，抗组胺药物羟嗪具有较大的脂溶性(logP=3.43)，能够穿过血-脑屏障产生中枢镇静的副作用。在此基础上，将其结构上羟基换成羧酸基得到西替利嗪脂溶性下降(logP=2.98;HA，pKa3.6)，在生理 pH 条件下大部分以解离的羧酸负离子存在，成为第二代没有中枢副作用的抗组胺药物。

　　羧酸成酯后可增大脂溶性，易被吸收。酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强羧酸成酯的生物活性与羧酸有很大区别。酯类化合物进入体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。

　　例如，头孢呋辛极性较大，只能通过注射给药，使用不方便，体内半衰期也比较短。将头孢呋辛的羧基酯化得到的前药头孢呋辛酯，脂溶性增强，口服吸收良好，吸收后迅速在肠黏膜和门脉循环中被非特异性酯酶水解为头孢呋辛，分布至全身细胞外液，半衰期也得到延长。

　　6.含氮原子类

　　常见的含氮原子的碱性基团有胺类、脒类、胍类和几乎所有含氮原子的杂环类。伯胺既是氢键的供体又是氢键的接受体活性较高，仲胺次之，叔胺只是氢键的接受体活性最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血-脑屏障，以致口服吸收不好，也无中枢作用。