江苏执业药师药学专业知识一备考资料：药物的结构与作用2

　　二、药物与作用靶标结合的化学本质

　　药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键两大类。药物与作用靶标作用的常见键合方式

　　1.共价键键合类型

　　键能较大，作用强而持久，除非被体内特异的酶解断裂外，很难断裂。因此，以共价键结合的药物，是一种不可逆的结合形式，和发生的有机合成反应相类似。药物与靶标产生共价键键合的药物主要有烷化剂类抗肿瘤药物、β-内酰胺类抗生素药物、拉唑类抗溃疡药物等。

　　共价键多发生在化学治疗药物的作用机制上，如烷化剂类抗肿瘤药物，与 DNA 中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活。

　　2.非共价键的键合类型

　　非共价键键合是可逆的结合形式。键合形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。

　　(1)离子键 又称盐键，通常是药物的带正电荷的正离子与受体带负电荷的负离子之间，通过静电吸引力而产生的电性作用，形成离子键。离子键的结合力较强，可增加药物的活性，是所有键合键中键能最强的一种。

　　例如，拟胆碱药物氯贝胆碱通过与 M 胆碱受体相结合产生激动作用，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

　　(2)氢键 是有机化学中最常见的一种非共价作用方式，药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式。如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合，其结合位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。

　　另外药物自身还可以形成分子间氢键和分子内氢键，会影响药物的生物活性，如水杨酸由于形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗;而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形分子内氢键，对细菌生长具有抑制作用。

　　(3)离子-偶极和偶极-偶极相互作用 在药物和受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如 N、O、S、卤素等成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。药物分子的偶极与另一个带电离子形成相互吸引的作用称为离子-偶极作用。如果一个偶极和另一个偶极产生相互静电作用，称为偶极-偶极键。偶极作用常常发生在酰胺、酯、酰卤及羰基等化合物之间。这种离子-偶极、偶极-偶极的相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用，但是这种作用比离子产生的静电作用要弱得多。离子-偶极，偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化合物，如酰胺、酯、酰卤、酮等。镇痛药美沙酮分子中的碳原子由于羰基极化作用形成偶极，与氨基氮原子的孤对电子形成离子-偶极作用，从而产生与哌替啶相似的空间构象，与阿片受体结合而产生镇痛作用。

　　(4)电荷转移复合物 电荷转移复合物发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之间，当这两种分子相结合时，电子将在电子供给体和电子接受体之间转移形成电荷转移复合物。电荷转移复合物的形成降低了药物与生物大分子相互作用的能量，例如抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的 DNA 碱基对之间形成电荷转移复合物。

　　(5)疏水性相互作用 药物和生物大分子中非极性链部分相互作用。

　　(6)范德华引力 来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引。范德华力是非共价键键合方式中最弱的一种。

　　(7)金属离子络合物 金属离子络合物是由金属离子与具有供电子基的配位体结合而成。一个金属离子可以与两个或两个以上配位体形成络合物，分子中只含两个供电子基的二齿配位体与金属离子形成单环螯合物;含三个以上供电子基的称多齿配位体，可形成两个或更多的螯合环。最常见和稳定的是五元环和六元螯合环。体内的氨基酸、蛋白质是良好的配位体。金属螯合物目前在抗肿瘤药物中非常重要，常见的有铂金属络合物。其作用机制是铂金属络合物进入肿瘤细胞后，生成非常活泼的络合离子，在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N 络合成一个闭合的五元状络合物环，破坏了核苷酸链上的嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，使 DNA 不能形成正常双螺旋结构，肿瘤细胞 DNA 复制停止。金属络合物还可用作金属中毒时的解毒剂，如二巯基丙醇可作为锑、砷、汞的螯合解毒剂。药物与生物大分子的相互作用有时不单纯是一种结合模式，如局部麻醉药普鲁卡因与受体的作用。